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TOP 10 Artigos de Biologia Molecular – FEV/21

09/04/2021

1 – Deleções no genoma de SARS-CoV-2 conferem a habilidade de escapar de anticorpos

Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Pittsburg publicaram na revista Science o possível mecanismo por detrás da capacidade do SARS-CoV-2, agente causador da COVID-19, de escapar de anticorpos. Em um padrão que se repete ao longo da evolução do vírus, o SARS-CoV-2 escapa da resposta imune ao remover pequenos fragmentos do seu próprio código genético. Essas remoções acontecem em uma região que codifica o formato da espícula víral, com isso, anticorpos que reconheceriam o SARS-CoV-2 tem a capacidade de se ligar ao vírus alterada.

Os coronavírus possuem uma capacidade de mutação menor que outros vírus de RNA, pois eles possuem uma enzima chamada polimerase com atividade de revisão. Ou seja, quando uma nova cópia do material genético é feita, esta enzima checa a sequência, diminuindo a chances de que mutações passem adiante para próximas linhagens. Porém, esta enzima é incapaz de consertar deleções no RNA, e estas deleções se tornam fixas na linhagem viral.

Segundo relatado no estudo, este tipo de alteração parece ser especialmente comum em indivíduos imunocomprometidos, que possuem infecções mais duradouras que a média.

Leia mais: McCarthy, K. R., et al. (2021) Recurrent deletions in the SARS-CoV-2 spike glycoprotein drive antibody escape. Science. doi.org/10.1126/science.abf6950

 

2 – Antibióticos usados a mais de 30 anos podem substituir opióides para tratar certas dores crônicas

Três antibióticos da classe das tetraciclinas, que são comumente usados a mais de três décadas – demeclociclina, clortetraciclina e minociclina – podem bloquear um tipo de dor causada por dano ao sistema nervoso em modelos animais, conforme publicado na PNAS. Esses três antibióticos podem ser utilizados como substitutos para analgésicos com base em opióides.

O uso descontrolado de opióides tem crescido e causado enormes prejuízos à saúde pública. Somente nos Estados Unidos, 600 bilhões de dólares são gastos com despesas médicas para tratar dores crônicas a cada ano. Com o objetivo de encontrar uma alternativa aos opióides, o time da UT Southwestern focou sua atenção à EphB1, uma proteína encontrada nas células nervosas. Essa proteína é chave para as respostas à dores neuropáticas. Camundongos que são engenheirados geneticamente para não possuirem a proteína EphB1 não sentem dores neuropáticas, o que sugere a importância desse alvo para a ação de fármacos.

Nos modelos animais que sofrem de dores neuropáticas, uma combinação de uma leve dosagem de cada um dos antibióticos reduziu significativamente às reações à estímulos que causariam dor, como calor ou pressão. Exames dos cérebros e da medula espinhal destes animais mostraram que o EphB1 das células haviam sido inativados. Os próximos passos envolverão reproduzir tais resultados em humanos.

Leia mais: Ahmed, M.S., et al. (2021) Identification of tetracycline combinations as EphB1 tyrosine kinase inhibitors for treatment of neuropathic pain, PNAS March 9, 2021 118 (10) e2016265118; https://doi.org/10.1073/pnas.2016265118

 

 

3 – Retrons auxiliam as bactérias na defesa contra bacteriófagos

Retrons são sequências de DNA que codificam enzimas de transcriptase reversa (que transcrevem RNA em DNA) e uma molécula incomum, que é formada tanto por DNA quanto por RNA. A função dos retrons até pouco tempo era desconhecida, mas um estudo publicado na revista Cell nesse ano nos trás novas percepções sobre sua funcionalidade. Os pesquisadores notaram que os retrons aparecem mais frequentemente no genoma bacteriano ao lado de genes envolvidos na defesa contra bacteriófagos. Quando a equipe clonou retrons em cepas de E. coli que normalmente não possuem esses elementos, essas populações resistiram melhor à infecção viral.

O efeito foi devido à tendência das células equipadas com retrons de se autodestruirem se infectadas. Esse mecanismo permite que apenas células infectadas sejam mortas, resguardando assim o restante da colônia. Os pesquisadores utilizaram fagos mutantes, sequenciamento de genomas e experimentos in vitro para mostrar como o retron Ec48 promove esse auto-sacrifício. Os resultados foram publicados na revista Cell.

Leia mais: Millman, A. et. al (2020) Bacterial Retrons Function In Anti-Phage Defense, Cell, Volume 183, ISSUE 6, P1551-1561.e12. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.065

4 – Árqueas empacotam seu DNA em formato de “mola”

A classificação sugerida por Woese em 1977 divide os seres vivos em 3 domínios: Archeae, Bacteria e Eukarya. As árqueas são um grupo irmão das bactérias, são seres unicelulares e, segundo um artigo publicado na revista eLifeSciences, possuem uma maneira particular de guardar a informação genética. Esses organismos empacotam seu DNA em forma de uma mola flexível, que pode se expandir ou se contrair, facilitando ou dificultando o acesso de proteínas.

Em 2017 o mesmo grupo já havia descrito que, similarmente à eucariotos, as árqueas podem enovelar seu DNA ao redor de histonas, criando uma estrutura em forma de disco chamada de nucleossomo. Porém, até o presente estudo, estas estruturas não haviam sido visualizadas. Utilizando simulações computacionais e microscopia eletrônica do material genético de Methanothermus fervidus, os pesquisadores foram capazes de visualizar a forma e as conformações que a molécula assume.

Organismos eucariotos como seres humanos, árvores e fungos precisam de uma maquinaria complexa para enovelar e desenovelar o DNA. Já a conformação que as árqueas possuem permite que a leitura do código genético seja realizada quando a mola está “esticada” e que pare quando a mola está “contraída”.

Leia mais: S. Bowerman, J. Wereszczynski and K. Luger. Archaeal chromatin ‘slinkies’ are inherently dynamic complexes with deflected DNA wrapping pathways. eLife. Published online March 2, 2021. doi: 10.7554/eLife.65587.

5 – Alguns gêmeos idênticos não possuem DNAs idênticos

Um estudo publicado na revista Nature Genetics mostra que gêmeos monozigóticos – que partem do mesmo óvulo fertilizado – podem não ser tão idênticos assim. O estudo reporta que em média, gêmeos monozigóticos possuem 5.2 mutações no início da fase de desenvolvimento.  A descoberta é de suma importância pois gêmeos com essas características geralmente são modelos para descobrir se certos traços são genéticos ou influência do meio. Portanto, o estudo sugere que algumas mutações também podem influenciar características em um dos gêmeos.

Os pesquisadores sequenciaram o genoma de 381 pares de gêmeos idênticos. Destes, 38 pares eram cópias genéticas um do outro, mas a maioria possuía mutações que surgiram muito cedo no desenvolvimento, como pouco antes do embrião se separar em dois ou de logo após a separação. Alguns dos pares de gêmeos possuíam uma quantidade significativa de mutações, com 39 pares possuindo mais de 100 mutações entre eles.

O estudo sugere que as mutações em gêmeos ocorrem por que os embriões não se separam de forma tão igual como se pensava. O número de células que origina um embrião pode determinar quão geneticamente diferente eles são.

Leia mais: H. Jonsson et al. Differences between germline genomes of monozygotic twins. Nature Genetics. Published online January 7, 2021. doi: 10.1038/s41588-020-00755-1.

6 – Mecanismo de entrada do vírus Ebola nas células é identificado e novas drogas são propostas

O vírus da Ebola e outros filovirus causam febres hemorrágicas que levam à morte em 90% dos casos. Apesar de uma vacina contra uma das espécies já existir e anticorpos que auxiliariam no tratamento serem uma promessa para os próximos anos, a maneira mais eficiente de se impedir novos surtos e diminuir os seus impactos seria através de uma medicação eficaz. Um estudo publicado na revista PLOS Pathogens identificou o mecanismo que os filovirus usam para infectar as células, e propõem um medicamento que pode pará-los.

O vírus “se disfarça” em um lipídeo que só fica geralmente exposto na superfície de células que estão morrendo. O vírus então é capturado pelas células do sistema imune, que acabam espalhando o vírus para outros órgãos e disseminando a infecção. Todos os órgãos se tornam terrenos férteis para a propagação do vírus, e o resultado é uma doença sistêmica. Uma vez dentro da célula, o vírus precisa encontrar um receptor que inicia o processo de replicação viral.

Portanto, uma droga que cause uma disrupção neste processo pode ser uma chave para vencer a doença. Com parcerias em um laboratório de nível de biossegurança 4, o necessário para cultivar vírus dessas famílias, os pesquisadores descobriram que algumas drogas quimioterápicas possuem efeito contra o Ebola. Apesar de tais drogas serem bastante prejudiciais ao corpo, a alta chance de óbito e o curto prazo de tratamento justificariam o uso.

Leia mais: Corina M. Stewart, Alexandra Phan, Yuxia Bo, Nicholas D. LeBlond, Tyler K. T. Smith, Geneviève Laroche, Patrick M. Giguère, Morgan D. Fullerton, Martin Pelchat, Darwyn Kobasa, Marceline Côté. Ebola virus triggers receptor tyrosine kinase-dependent signaling to promote the delivery of viral particles to entry-conducive intracellular compartments. PLOS Pathogens, 2021; 17 (1): e1009275 DOI: 10.1371/journal.ppat.1009275

7 – Primeiras imagens em ultra resolução do RNA em células vivas

O ácido ribonucleico (RNA) é de extrema importância para vários processos biológicos fundamentais. Ele auxilia na regulação de genes, transfere informação genética ou auxilia na tradução destas informações em proteínas. Pela primeira vez, moléculas de RNA puderam ser vistas em alta resolução em células vivas, de acordo com o publicado na revista Nature Biotechnology pelos pesquisadores da Heidelberg University e Karlsruhe Institute of Technology.

O método utiliza um marcador molecular inédito chamado Aptâmero ligado à Rodamina para técnicas de Super-Resolução (RhoBAST). Esse marcador fluorescente baseado em RNA é usado junto ao corante Rodamina, que devido às suas características únicas, interage com as moléculas alvo de RNA e fazem elas brilharem.

A fluorescência pode ser detectada utilizando microscopia de localização de molécula única (SMLM), uma técnica de imagem em ultra resolução. Graças à nova técnica, processos subcelulares antes invisíveis poderão ser melhor elucidados.

Leia mais: Murat Sunbul, Jens Lackner, Annabell Martin, Daniel Englert, Benjamin Hacene, Franziska Grün, Karin Nienhaus, G. Ulrich Nienhaus, Andres Jäschke. Super-resolution RNA imaging using a rhodamine-binding aptamer with fast exchange kinetics. Nature Biotechnology, 2021; DOI: 10.1038/s41587-020-00794-3

8 – Pela primeira vez, processo de entrada do vírus do HIV no núcleo da célula é documentado

Cientistas da Heidelberg University Hospital conseguiram, pela primeira vez, documentar imagens do processo de entrada do vírus HIV no núcleo das células. O vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) infecta as células do sistema imune e, desta forma, enfraquece a defesa do corpo contra doenças. O material genético do vírus está empacotado dentro de um capsídeo em formato de cone, que é formado por pequenos hexágonos individuais. Já se sabia como o capsídeo atravessava a membrana para o interior das células durante a infecção, porém, pela primeira vez o processo de como o material genético sai do capsídeo para o interior do núcleo foi documentado.

As imagens de tomografia eletrônica mostram como o envelope proteico passa do citoplasma para o núcleo através de um dos poros nucleares – aberturas na parede da membrana que permitem a entrada e saída de moléculas. Os cientistas descobriram que o vírus passa intacto pelo núcleo, onde então libera sua informação genética para a produção de mais unidades virais. Os resultados foram publicados na revista Cell.

A descoberta revela detalhes importantes do processo de infecção, e como o genoma do vírus se integra ao genoma da célula infectada.

Leia mais: Vojtech Zila, Erica Margiotta, Beata Turoňová, Thorsten G. Müller, Christian E. Zimmerli, Simone Mattei, Matteo Allegretti, Kathleen Börner, Jona Rada, Barbara Müller, Marina Lusic, Hans-Georg Kräusslich, Martin Beck. Cone-shaped HIV-1 capsids are transported through intact nuclear pores. Cell, 2021; 184 (4): 1032 DOI: 10.1016/j.cell.2021.01.025

9 – Nova ferramenta de edição molecular permite fazer alterações no DNA ao longo do tempo

A tecnologia de CRISPR, que surgiu quase a 10 anos atrás revolucionou a forma com a qual fazemos alterações genéticas. A ferramenta permite que cientistas alterem a sequência de DNA de células, e até mesmo adicionar sequências ou genes inteiros. A técnica de CRISPR utiliza uma molécula chamada Cas9 que age como uma “tesoura” recortando o DNA exatamente na posição desejada. Uma vez que o corte é feito, as maquinarias de reparo de DNA podem ser guiadas para realizar alterações com resultado conhecido.

Uma das grandes desvantagens da técnica de CRISPR é que, apesar de poder fazer mais de uma alteração por reação, todas as alterações são feitas de uma vez. Não havia até então uma forma de realizar as alterações ao longo do tempo, de forma sequencial. O processo proposto por pesquisadores da Universidade de Chicago utiliza uma molécula guia, que batizaram de “proGuide”, que leva a Cas9 a trabalhar nos sítios na ordem que desejam.

Apesar de ainda estar em fase de protótipo, os pesquisadores esperam que no futuro a tecnologia auxilie na criação de possíveis terapias gênicas.

 

Leia mais: Ryan Clarke, Alexander R. Terry, Hannah Pennington, Cody Hasty, Matthew S. MacDougall, Maureen Regan, Bradley J. Merrill. Sequential Activation of Guide RNAs to Enable Successive CRISPR-Cas9 Activities. Molecular Cell, 2021; 81 (2): 226 DOI: 10.1016/j.molcel.2020.12.003

10 – Estudo revela potenciais alvos para o tratamento de tuberculose

A tuberculose é uma doença causada pela Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Segundo dados da OMS, a tuberculose matou 1.4 milhões de pessoas em 2019, e continua sendo um dos maiores problemas em países pobres ao redor do mundo. A transmissão da tuberculose se dá primariamente por espirro ou tosse de pessoas infectadas, entretanto, pessoas com tuberculose latente não são capazes de infectar outros.

Utilizando sequenciamento de RNA de célula única (single-cell RNA sequencing – scRNAseq), uma tecnologia de sequenciamento de próxima geração, os cientistas foram capazes de definir os mecanismos que levam à infecção e à latência. O estudo encontrou que células dendríticas, responsáveis por lidar com as infecções no corpo, produzem interferons do tipo I em excesso. Essas células são responsáveis por lutar contra infecções virais e bacterianas. Porém, a produção excessiva desse interferon se mostrou relacionada à severidade da doença.

Essa informação é importante para que os cientistas desenvolvendo terapias e vacinas para a tuberculose possam adaptar as fórmulas de seus tratamentos para também lidar com a questão do interferon.

Leia mais: Ekaterina Esaulova, Shibali Das, Dhiraj Kumar Singh, Jose Alberto Choreño-Parra, Amanda Swain, Laura Arthur, Javier Rangel-Moreno, Mushtaq Ahmed, Bindu Singh, Ananya Gupta, Luis Alejandro Fernández-López, Maria de la Luz Garcia-Hernandez, Allison Bucsan, Chivonne Moodley, Smriti Mehra, Ethel García-Latorre, Joaquin Zuniga, Jeffrey Atkinson, Deepak Kaushal, Maxim N. Artyomov, Shabaana A. Khader. The immune landscape in tuberculosis reveals populations linked to disease and latency. Cell Host & Microbe, 2021; 29 (2): 165 DOI: 10.1016/j.chom.2020.11.013